1. Общая характеристика

Энтеральная нервная система (ЭНС) является крупнейшим отделом автономной (вегетативной) нервной системы в организме человека. Она представляет собой сложную совокупность нейронных сетей в стенке пищеварительного тракта, что позволяет ему регулировать многочисленные и одновременные функции независимо от остальной нервной системы.

ЭНС состоит из вегетативных нейронов и глиальных клеток, распределенных по взаимосвязанным сплетениям.

ЭНС представляет собой обширную систему рефлекторного контроля пищеварительной функции, взаимодействующую с ЦНС и нервными путями, проходящими через симпатические ганглии.

ЭНС тонкой и толстой кишки имеет полные рефлекторные пути, которые контролируют паттерны сократительной активности, локального кровотока и движения жидкостей через слизистую оболочку.

ЦНС играет важную роль в контроле функций всех отделов пищеварительного тракта.

Контроль пищеварительной функции со стороны ЭНС и ЦНС тесно интегрирован.

ЭНС взаимодействует с энтероэндокринной и иммунной системой и контролирует всасывание питательных веществ и поддержание барьера слизистой оболочки.

Энтеральные невропатии, при которых нарушается контроль сократительной активности мышц или нервный контроль перемещения жидкости через слизистую оболочку, опасны для жизни.

2. Генез нейронов

Нейроны в ганглиях симпатической цепочки и интрамуральные (в стенке пищеварительного тракта) нейроны развиваются из клеток-предшественниц, мигрирующих из нервного гребня.

Болезнь Гиршпрунга (также известная как врожденный мегаколон) — врожденный дефект, характеризующийся отсутствием ганглиозных клеток в межмышечном сплетении сегмента кишки. Это приводит к нарушению перистальтики и впоследствии к непроходимости кишечника. Клинически болезнь Гиршпрунга обычно проявляется вздутием живота, желчной рвотой и задержкой выделения мекония.

3. План строения. Наиболее наглядно строение вегетативной нервной системы можно проследить на примере вегетативной иннервации пищеварительного тракта. В стенке пищеварительной трубки имеются нервные сплетения (подслизистое — Мейсснера, межмышечное — Ауэрбаха), представленные густой сетью нервных волокон, содержащей вегетативные ганглии. В последних сосредоточены перикарионы вегетативных нейронов. Количество нейронов в ганглии варьирует от нескольких до сотен. Совокупность нервных элементов пищеварительного тракта составляет энтеральную нервную систему.

3.1. Нервные сплетения представлены скоплениями (ганглиями) вегетативных нейронов и нервными волокнами, которые участвуют в образовании нейронных связей и вступают в контакт с иннервируемой тканью-мишенью. Ганглии более развиты в тонком и толстом кишечнике, а в желудке, где ганглии более редки, они имеют меньшие размеры вследствие меньшего количества нейронов.

В пищеварительной системе различают подслизистое и межмышечное нервное сплетение.

Подслизистое нервное сплетение содержит преимущественно висцеральные симпатические волокна, парасимпатические ганглии и немиелинизированные пре- и постганглионарные нервные волокна, контролирующие подвижность слизистой оболочки и секреторную активность ее желез. Клетки кишечной глии участвуют в поддержании гомеостаза кишечника и целостности эпителиального барьера.

Ветви межмышечного сплетения (Ауэрбаха), проникающие из мышечного слоя в подслизистую оболочку, участвуют в формировании нервной сети в подслизистой оболочке. В подслизистом сплетении различают два слоя. Наружный слой содержит двигательные нейроны, иннервирующие циркулярный слой гладкомышечных клеток мышечной оболочки. Этот компонент известен как наружное подслизистое сплетение (Шабадаша). Внутренний слой прилегает к мышечному слою слизистой оболочки и иннервирует его, а также подслизистые железы. Его часто называют «истинным» подслизистым сплетением (Мейcснера).

Подслизистое сплетение выполняет следующие функции:

·       регулирует перистальтическую активность путем иннервации мышечного слоя слизистой оболочки

·       модулирует кровоток в сосудах подслизистого сплетения

·       контролирует выделение воды и электролитов в просвет пищеварительного канала

·       обеспечивает иннервацию подслизистых желез, секрет которых защищает слизистую оболочку от кислого желудочного сока

·       помогает перемешиванию пищевых масс и усвоению питательных веществ.

Межмышечное сплетение включает межмышечные ганглии и отходящие от них нервные волокна. Нейроны подразделяют на холинергические возбуждающие и NOергические тормозные. Возбуждающие нейроны используют ацетилхолин для стимулирования сокращения ГМК, тогда как тормозные нейроны снижают мышечную активность.

Активность гладких мышц кишечника опосредована нейромедиаторами, которые могут вызывать их расслабление или сокращение. В процессе двигательного контроля гладких мышц участвует ряд нейромедиаторов. Основными нейромедиаторами, стимулирующими сокращение (возбуждение), являются ацетилхолин и тахикинины. Напротив, основным нейромедиатором мышечной релаксации (торможения) является оксид азота (NO). Помимо NO, сокращение ГМК регулируют вазоактивный интерстинальный пептид (VIP, 28 аминокислотных остатков), пептиды, активирующие аденилатциклазу гипофиза (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) – члены семейства пептидов VIP/secretin/glucagon, наиболее мощные активаторы цАМФ-зависимых сигнальных путей, и пурины (АТФ).

Основная функция межмышечного сплетения — обеспечение перистальтической активности кишечника. Перистальтика — это серия волнообразных мышечных сокращений, которые перемещают пищу по пищеварительному тракту. Перистальтика обеспечивается рефлекторной деятельностью полых органов, известной как перистальтический рефлекс. Перистальтический (межмышечный) рефлекс вызывается механическим раздражением или физическим растяжением стенки органа пищей, но рефлекс ограничивается и контролируется межмышечным сплетением. Повреждение этого сплетения приводит к нарушениям перистальтики (ахалазия, болезнь Гиршпрунга, гастропарез и др.).

Межмышечное сплетение может функционировать автономно, поскольку оно в основном контролируется интерстициальными клетками Кахаля, которые локализованы в этом сплетении. Эти клетки взаимодействуют как с гладкими мышцами пищеварительного канала, так и с нейронами межмышечного сплетения. Клетки Кахаля регулируют и модулируют электрическую активность ГМК для достижения непрерывной и ритмичной перистальтики. Однако, несмотря на то, что межмышечное сплетение способно функционировать автономно, оно получает центральные парасимпатические импульсы от блуждающего нерва, что указывает на связь между общим физиологическим состоянием организма и деятельностью кишечника.

Ахалазия — хроническое прогрессирующее заболевание, возникающее вследствие дегенерации ганглиозных клеток межмышечного сплетения пищевода. Воспалительные и дегенеративные процессы направлены преимущественно на тормозные (NOергические) нейроны сплетения. Напротив, активирующие (холинергические) нейроны в значительной степени сохраняются. Такое преобладание активации над торможением приводит к неспособности мышц пищевода расслабляться  при повышении мышечного тонуса, особенно в нижних отделах органа. Клиническая картина включает нарушение глотания (дисфагию), срыгивание непереработанной пищи, изжогу и т. д.

4. Вегетативные нейроны. Первые данные о гетерогенности нейронов пищеварительного тракта получил Догель. Основываясь на форме клеток и характере ветвления их отростков после окраски ткани метиленовым синим, Догель выделил три типа нейронов.

Клетки Догеля I типа. Перикарионы этих нейронов имеют уплощённую форму, длинный аксон и большое количество коротких дендритов с расширенным основанием.

Нейроны II типа имеют перикарион овальной формы с гладкой поверхностью и длинные отростки.

III тип. Перикарионы нейронов III типа имеют овальную или неправильную форму, один длинный аксон и большое количество сравнительно коротких дендритов различной длины.

Связи. Нейроны I типа образуют синапсы с ГМК и с нейронами II типа. Догель предположил, что нейроны I типа — двигательные, а нейроны II типа — чувствительные. Отростки нейронов III типа не только вступают в контакт с нейронами соседних ганглиев, но и проникают в слизистую и подслизистую оболочки.

5. Чувствительная соматическая, чувствительная вегетативная, двигательная вегетативная иннервация

Чувствительная соматическая иннервация пищеварительной системы обеспечивается присутствием периферических отростков псевдоуниполярных афферентных нейронов спинальных ганглиев.

Чувствительная вегетативная иннервация осуществляется интрамуральными афферентными нейронами – клетками Догеля II типа.

Двигательную вегетативную иннервацию обеспечивают интрамуральные нейроны клетки Догеля I типа.

Догель (1899) связывал локализацию этих нейронов преимущественно с межмышечным сплетением, но допускал их присутствие в подслизистом сплетении.

Нейроны I типа имеют один аксон и до 20 коротких дендритов с расширенными терминалями. Аксоны этих нейронов проходят через соседние ганглии, иногда в мышечную оболочку.

Нейроны II типа имеют один аксон и до 16 длинных дендритов, выходящих из ганглия, в котором располагаются их перикарионы.

6. Нейромедиаторы энтеральных нейронов в контроле функций пищеварительного тракта:

ацетилхолин, энкефалины, вещество Р, соматостатин, VIP, NO в разных комбинациях в нейронах различных типов.

Диффузная нейроэндокринная система (DNES) пищеварительного тракта.

Нервная регуляция диффузных эндокринных клеток пищеварительного тракта. Парасимпатический отдел. Стимуляция блуждающего нерва способствует высвобождению веществ, усиливающих пищеварение (HCl, гастрина, холецистокинина, VIP).

Симпатический отдел. Повышение активности чревных нервов оказывает противоположный эффект.

 

7. Энтероглиальные клетки (ЭГК), как поддерживающие клетки интрамуральных нейронов, образуют коммуникационную сеть в стенке пищеварительного тракта посредством секреции факторов, связанных с нейронами, регулируя иммунные реакции и пролиферацию эпителиальных клеток. Симпатические волокна активируют ЭГК, высвобождая АТФ, действующий на ЭГК через пуринергические рецепторы P2Y4. ЭГК экспрессируют альфа2-адренорецептор. Активация ЭГК ослабляет нарушение кишечного эпителиального барьера, что опосредовано через стимулирование вагуса. ЭГК секретируют NO, который принимает участие в поддержании гомеостаза и регуляции транспорта ионов в эпителиальных клетках.

8. Интерстициальные клетки Кахаля и нервная регуляция их активности

Интерстициальные клетки Кахаля представляют собой клетки-пейсмейкеры, расположенные на большой кривизне желудка. Они являются важными компонентами в регуляции моторики желудочно-кишечного тракта, передавая NOергические и холинергические сигналы ГМК. Клетки Кахаля образуют развитую сеть между слоями мышечной оболочки. Эти клетки генерируют ритмичные медленные волны деполяризации (автоматия). Клетки Кахаля имеют богатую двигательную иннервацию, которая модулирует их импульсную активность. Через щелевые контакты возбуждение от клеток Кахаля передается на ГМК, запуская их сокращение.

В отличие от мнения Кахаля, эти интерстициальные клетки развиваются независимо от энтеральных нейронов и глии, происходящих из нервного гребня, и происходят главным образом из c-kit-положительных мезенхимных клеток-предшественниц. Было показано, что развитие интерстициальных клеток Кахаля зависит от экспрессии c-kit. Как оказалось, c-kit сигналинг участвует не только в контроле дифференцировки, но и в поддержании функции клеток Кахаля в развивающемся желудочно-кишечном тракте.

9. Механизм влияния блуждающего нерва на выработку соляной кислоты в желудке (клетки, лиганды и рецепторы). Ваготомия блокирует секрецию ацетилхолина из нервных терминалей и угнетает секрецию гастрин-рилизинг гормона из интрамуральных нейронов желудка. Блокада секреции ацетилхолина прямо снижает способность париетальных клеток вырабатывать HCl, а также опосредовано через угнетение секреции гистамина ECL-клетками. Снижение гастрин-рилизинг гормона уменьшает секрецию гастрина из G-клеток, что прямо снижает активность париетальных клеток, а также опосредовано через те же ECL-клетки.

10. Нервная регуляция нижнего пищеводного сфинктера

Нижний пищеводный сфинктер иннервируется как парасимпатическими (блуждающий нерв), так и симпатическими (прежде всего чревными) нервами; однако именно парасимпатические нервы особенно значимы для рефлекторного временного расслабления нижнего пищеводного сфинктера.

Тонус в нижнем пищеводном сфинктере зависит от трех факторов: (1) миогенного тонуса гладких мышц, (2) тормозных NOергических нервов и (3) возбуждающих холинергических нервов. Миогенный тонус гладких мышц является внутренним свойством клеток сфинктера и отвечает за его тоническое сокращение. ГМК сфинктера характеризуются спонтанной электрической активностью и формируют базальный тонус. Возбуждающие холинергические нервы высвобождают ацетилхолин, способствующий сокращению гладких мышц, что усиливает тонические, миогенные свойства сфинктера и способствует сокращению. Напротив, NOергический путь высвобождает оксид азота (NO) и способствует ингибированию, противодействуя сократительным свойствам сфинктера. В целом, сочетание этих факторов благоприятствует сокращению, а не расслаблению. Таким образом, НПС остается сокращенным даже при полной денервации из-за его миогенных свойств.

11. Нервная регуляция функции фундальной железы

Желудок получает иннервацию от вегетативной нервной системы: парасимпатические нервы отходят от переднего и заднего стволов блуждающего нерва. Симпатические волокна выходят из сегментов спинного мозга Th6-Тh9 и проходят к чревному сплетению в составе большого чревного нерва.

Блуждающий нерв контролирует желудочную секрецию, действуя через интрамуральные нейроны межмышечного сплетения желудка, которые обеспечивают эфферентную иннервацию слизистой оболочки.

12. Энтеральные нейропатии

Врожденные нейропатии, или нейропатии развития:

·       болезнь Гиршпрунга (колоректальный аганглионоз)

·       гипертрофический пилоростеноз

·       множественная эндокринная неоплазия 2B

·       нейрональная кишечная дисплазия

·       митохондриопатии, поражающие кишечные нейроны.