МНН. Тербинафин

Фармгруппа. Противогрибковое средство

код АТХ. D01BA02

Путь введения. Внутрь, наружно.

Фармакологическое действие. Противогрибковое средство группы аллиламинов. Оказывает действие за счет подавления скваленэпоксидазы в клеточной мембране гриба. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки возбудителя.

Оказывает фунгицидное действие на дерматофиты, плесневые и некоторые диморфные грибы, дрожжевые и дрожжеподобные грибы. На некоторые виды дрожжевых грибов может действовать фунгистатически.

Активен в отношении возбудителей дерматомикозов (Trichophyton /в т.ч. Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum/, также Microsporum canis и Epidermophyton floccosum); дрожжеподобных грибов рода Candida (в основном Candida albicans); возбудителя разноцветного лишая (Malassezia furfur).

Фармакокинетика. Тербинафин хорошо всасывается при пероральном приеме (биодоступность составляет около 70%), причем степень всасывания не зависит от приема пищи. В диапазоне дозировок, используемых в клинической практике (125–750 мг), тербинафин демонстрирует линейный профиль абсорбции, при этом экспозиция увеличивается прямо пропорционально дозе. Скорость всасывания препарата у взрослых и детей существенно не отличается. Однако степень всасывания, которую отражает уровень максимальной концентрации препарата в плазме крови, у детей значительно ниже, чем у взрослых при приеме эквивалентных доз из расчета на килограмм массы тела.

После нанесения различных лекарственных форм тербинафина в виде крема или геля на нормальную кожу достигаются концентрации препарата от 746 до 949 нг/см2. Максимальные концентрации в роговом слое кожи повышаются на 15% при применении препарата в течение 7 последовательных дней; однако площадь под фармакокинетической кривой «концентрация препарата – время» (ПФК) может увеличиться только на 40% в течение 1 нед применения тербинафина. Примечательно, что концентрации, достигаемые в роговом слое кожи у пациентов с активной инфекцией, могут быть даже на порядок ниже, чем у здоровых добровольцев. В то время как лекарственные формы тербинафина для местного применения хорошо всасываются в роговой слой кожи, результирующее системное воздействие препарата на несколько порядков меньше, чем наблюдаемое при назначении препарата внутрь (табл. 1, 2).

Тербинафин хорошо распределяется в организме с кажущимся объемом распределения, достигающим 20л/кг. Этот относительно большой объем распределения обусловлен высокой степенью липофильности препарата, значительным связыванием с белками и способностью концентрироваться в жировой ткани и в тканях, богатых кератином. Концентрации, достигаемые в равновесном состоянии в кожном сале, роговом слое кожи и в волосах, на порядок превышают концентрации препарата в плазме крови. Хотя концентрации тербинафина в роговом слое гиперкаратозной ткани ниже, после прекращения перорального приема препарата они остаются повышенными и сохраняются на протяжении более 1 мес после окончания лечения.

В метаболизме тербинафина принимают участие, по меньшей мере 7 различных изоферментов системы цитохрома P-450 (CYP), что приводит к образованию более 15 метаболитов тербинафина. У взрослых основную фракцию всех метаболитов составляют N-диметил и карбоксибутил – производные тербинафина. Максимальные циркулирующие концентрации и показатели общей экспозиции этих метаболитов в организме сравнимы с соответствующими параметрами или превышают таковые для исходного вещества. Следует отметить, что период полувыведения циркулирующих карбоксиметаболитов в два раза больше периода полувыведения тербинафина. Хотя у метаболитов отсутствует значимая противогрибковая активность, они могут играть роль в возникновении лекарственных взаимодействий и/или побочных эффектов, отмечаемых после назначения тербинафина.
Учитывая полифункциональную природу тербинафина как субстрата для системы CYP450, можно предполагать, что потенциальные лекарственные взаимодействия при назначении тербинафина будут умеренно выражены. Однако в случае одновременного прменения тербинафина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2D6, необходимо учитывать, что тербинафин в значительной степени ингибирует этот фермент. Кроме того, активность CYP2D6 может не восстановиться до нормального уровня в течение нескольких месяцев после завершения длительного курса терапии тербинафином.

При клиническом применении тербинафина отмечена его способность взаимодействовать с одновременно назначаемыми препаратами, являющимися субстратами CYP2D6, таким как амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин и венлафаксин. Также к препаратам, потенциально способным взаимодействовать с тербинафином, относятся перфеназин, метопролол, энкаинид и пропафенон. При совместном применении с препаратами, не являющимися субстратами CYP2D6 (например, антикоагулянтами, кортикостероидами, оральными контрацептивами, толбутамидом, циклоспорином, мидазоламом, дигоксином и терфенадином), тербинафин только в незначительной степени влияет на их метаболизм.
Однако, поскольку тербинафин сам является субстратом для системы ферментов цитохрома P-450, его фармакокинетика изменяется при одновременном назначении некоторых других препаратов (например, циметидина, терфенадина, рифампицина).

Клиренс тербинафина является трехфазным с терминальным периодом полувыведения, составляющим около 100 ч после приема однократной дозы препарата и около 22 дней после курса лечения препаратом в течение нескольких месяцев. Примерно 80% метаболитов тербинафина выводятся почками, а остальные 20% – через кишечник. Этот пролонгированный период выведения препарата из организма обеспечивает кумуляцию тербинафина в организме при регулярном приеме препарата и персистенцию активного вещества в плазме крови и в тканях в течение длительного времени после прекращения приема препарата. С одной стороны, это свойство составляет явное преимущество данного аллиламина, так как позволяет проводить более короткие курсы терапии. Однако, с другой стороны, эта характеристика является неблагоприятной у пациентов с нежелательными реакциями, связанными с приемом данного препарата.

Показания. Для приема внутрь: грибковые поражения кожи, вызванные дерматофитами, - трихофития, эпидермофития, микроспория, грибковые поражения ногтей (онихомикозы), кандидоз.

Для наружного применения: грибковые поражения кожи, вызванные дерматофитами, кандидоз; разноцветный лишай.

Применение при беременности и кормлении грудью. Опыт применения тербинафина при беременности ограничен. При необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Режим дозирования. Внутрь взрослым - 250 мг/сут. в 1 или 2 приема. Продолжительность лечения зависит от показаний и тяжести инфекции: при кожных поражениях - 2-4 нед., при поражении ногтей - от 6 нед. до 4 мес и более. Детям с массой тела более 40 кг - 250 мг/сут., 20-40 кг - 125 мг/сут., до 20 кг - 62.5 мг/сут.

Наружно применяют 1-2 раза/сут  в течение 1-2 нед.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к тербинафину.

Побочное действие.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, анорексия, умеренные боли в животе, диарея, нарушения или потеря вкусовых ощущений, холестаз, желтуха, гепатит.

Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - артралгия, миалгия, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС: головная боль.

Cо стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Местные реакции: гиперемия, зуд, ощущение жжения.

Особые указания. Следует с осторожностью применять тербинафин для приема внутрь у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, а также у лиц пожилого возраста.

Лекарственное взаимодействие. Препараты, вызывающие индукцию микросомальных ферментов печени, увеличивают клиренс тербинафина; препараты, ингибирующие микросомальные ферменты печени - уменьшают клиренс тербинафина. Генетическое тестирование показано всем пациентам, принимающим препараты, влияющие на индукцию микросомальных ферментов