МНН. Варфарин

Фармгруппа. антикоагулянт

код АТХ.

Путь введения. внутрь

Фармдействие. Молекула-мишень для варфарина является компонентом витамин-К эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1), который катализирует процесс восстановления витамина К1 (переход витамина К1 эпоксида в витамин К1 гидрохинон) с участием в качестве ко-фактора НАД-Н (переходит в НАД+). В свою очередь, восстановленный витамин К является ко-фактором работы фермента гамма-глутарил карбоксилазы (GGCX), осуществляющего посттрансляционное -карбоксилирование глутамат-содержащих белков из белков-предшественников:

• витамин К-зависимых белков  системы свертывания крови: факторов свертывания крови II (тромбин, F2), VII (F7), IX (F9), X (F10); компоненты противосвертывающей системы – протеинов C (С циркулирует в виде профермента и активируется на эндотелии комплексом тромбин/тромбомодулин в активную форму), S и Z.
• белки костного метаболизма (BGLAP), тканевого матрикса (MGP), апоптоза (GAS6).

Регулятором активности GGCX является белок калюменин (CALU).

Механизм действия варфарина связан с угнетением процесса восстановления витамина К за счет блокады VKORC1. Это приводит к снижению степени посттрансляционного -карбоксилирования витамин белков  системы свертывания крови – II (F2), VII (F7), IX (F9), X (F10) факторов. Чрезмерное угнетение образования указанных факторов свертывания может привести к геморрагическим осложнениям. Угнетение образования противосвертывающих протеинов C, S и Z, которое происходит в первые дни после начала применения варфарина, является механизмом развития другой неблагоприятной реакции данного группы лекарственных средств, некрозов кожи.

Фармакокинетика. Варфарин представляет собой рацематическую смесь стереоизомеров, включающую R-варфарин и S-варфарин. S-варфарин в 3-5 раз активнее чем R-варфарин блокирует молекулу-мишень субъединицу 1 витамин-К эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) в печени, что обуславливает развитие антикоагулянтного эффекта.

После всасыввания из ЖКТ, варфарин связывается с белками плазмы кров на 98-99%, при этом активной является несвязанная с белками плазмы крови фракция. Главным белком с которым связывается варфарин является кислый альфа1-гликопротеин, также обозначаемый в литературе как оросомукоид. Оросомукоид (ORM) существует в виде двух изоформ: ORM1 и ORM2. При этом, S-варфарин и S-аценокумарол в больше степени связываются с ORM1, чем с ORM2.

Стереоизомеры варфарина метаболизируются различными ферментами I фазы биотрансформации:

• S-варфарин в основном метаболизируется CYP2C9;
• R-варфарин метаболизируется CYP3A4 и в меньшей степени CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18 и CYP2C19.

Роль ферментов II фазы биотрансформации в метаболизме варфарина изучена мало, однако идентифицированы сульфатированные и глюкуронированные метаболиты варфарина. Есть данные, что варфарин является субстратом Р-гликопротеина (ABCB1, кодируется геном MDR1).

Показания к применению. Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов

Противопоказания. Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Беременность и лактация. Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущей к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия) на 6-12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Варфарин выводится с грудным молоком в неизмеряемых количествах и не влияет на свертывающую активность вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время лактации.

Способ применения и дозы. Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения: Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).
Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети:
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста - педиатра.

Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

I. День 1	Если базовое значение MHO от 1,0 до 1,3 , то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
II. Дни со 2 по 4, если      значение MHO:	Действия:
>3,5	Повторить ударную дозу;
от 1 до 1,3	50 % от ударной дозы;
от 1,4 до 1,9	50 % от ударной дозы;
от 2,0 до 3,0	25 % от ударной дозы;
от 3,1 до 3,5	Прекратить введение препарата до достижения MHO < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы.
III. Поддержание, если значение MHO:	Действия (недельная доза):
>3,5	Повысить дозу на 20 %;
от 1 до 1,3	Повысить дозу на 10 %;
от 1,4 до 1,9	Без изменений;
от 2,0 до 3,0	Снизить дозу на 10 %;
от 3,1 до 3,5	Прекратить введение препарата до достижения MHO < 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая.

Пожилые люди:

Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Плановые (элективные) хирургические вмешательства:

Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта - см. раздел "Передозировка").

Определить MHO за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1 - 5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают: - за 5 дней до операции, если MHO > 4,0 - за 3 дня до операции, если MHO от 3,0 до 4,0 - за 2 дня до операции, если MHO от 2,0 до 3,0

Определить MHO вечером перед операцией и ввести 0,5 - 1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО> 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочное действие

Очень часто: > 1/10 - кровоточивость.

Часто: >1/100, <1/10 - повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Нечасто: > 1/1 ООО, <1/100 - анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Редко: >1/10000, <1/1000 - эозинофилия, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, понос.

Некрозы. Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то приема варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросколеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации энзимов печени; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Передозировка.
Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке:

В случае незначительного кровотечения
Уровень MHO	Рекомендации
<5,0	Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO
5,0-9,0	Пропустить 1 - 2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня MHO. ЛИБО: Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1 - 2,5 мг перорально.
>9,0	Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3,0-5,0 мг перорально.
Показана отмена препарата
Уровень MHO	Рекомендации
5,0 - 9,0 - планируется операция	Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2 - 4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции)
> 20,0 или сильное кровотечение	Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Варфарин может взаимодействовать с большим числом ЛС, включая фитопрепараты, поэтому при решении вопроса о его совместном применении с другими ЛС рекомендуется следующее:

• Следует избегать одновременного применения варфарина с препаратами, угнетающими систему гемостаза (фармакодинамическое взаимодействие) т.к. совместный их прием приводит к повышению риска кровотечений: клопидогрел, ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2). Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на CYP2C9 (циметидин, хлорамфеникол,  сульфаниламиды) т.к. при их приёме в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения за счет угнетения биотрансофрмации варфарина и увеличения его концентрации в плазме крови.
• Следует «усилить» контроль за безопасностью (из-за увеличения риска развития кровотечений) путем увеличения частоты контроля за МНО- измерение МНО через день с коррекцией дозы варфарина (снижение дозы), при одновременном применении варфарина со следующими препаратами: аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в том числе в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1 -2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол (включая алкогольные напитки и алькоголь-содержащие ЛС), а также фитопрепараты, содержащие гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza). При отмене этих препаратов следует также под контролем МНО повысить дозу варфарина.
• Следует «усилить» контроль за эффективностью путем увеличения частоты контроля за МНО- измерение МНО через день с коррекцией дозы варфарина (повышение дозы), при одновременном применении варфарина с азатиоприном, аминоглутетимидом барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином, а также фитопрепаратами, содержащими женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). При отмене этих препаратов следует также под контролем МНО снизить дозу варфарина для профилактики кровотечений.

Фармакогенетическое тестирование. В настоящее время стало известно, что на безопасность терапии варфарином могут влиять генетические особенности пациентов в виде полиморфизмов в генах, кодирующих основной фермент биотрансформации варфарина (CYP2C9) и молекулу мишень для варфарина- субъединицу 1 витамин-К-эпоксидредуктазы (VKORC1). Так у носителей аллелей CYP2C9*2, CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 при применению варфарину по стандартной схеме (таблица 5) статистически значимо более часто отмечаются кровотечения, «выходы» за пределы терапевтического диапазона МНО. Кроме того, у этих групп пациентов подобранная доза варфарина меньше по сравнению с пациентами без таких генетических особенностей. Это послужило основой для использования определения носительства CYP2C9*2, CYP2C9*3 и генотипа АА по полиморфному маркеру G1639A гена VKORC1 для индивидуализации дозирования варфарина, что и является сутью фармакогенетичексого тестирования. Есть данные о том, что дозирование варфарина на основе результатов фармакогенетического тестирования позволяет снизить риск кровотечений, снижает частоту выходов МНО за пределы терапевтического диапазона его значений и является экономически оправданным. В настоящее время разработано 11 алгоритмов дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетичексого тестирования, однако для российской популяции наиболее приемлемым является алгоритм Gadge, согласно которому начальная (стартовая) доза варфарина вычисляется по следующей формуле:

Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (кг) + 0.498 х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х  целевое МНО -0.125 х (статин )   – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол)

При этом площадь поверхности тела (ППТ) вычисляется по специальным номограммам или формуле, исходя из веса и роста пациента: ППТ= вес (кг) ^0.425 х  рост (см) ^0.725 х 0.007184. В случаях, когда пациент принимает амиодарон или статин (флувастати или симвастатин) в формулу подставляется 1, если нет – 0. Тоже касается и совместного применения амиодарона. В случае если больной относится к европиоидной расе в формулу необходимо подставить 1, для представителей других рас- 0; если расчет дозы варфарина ведется для женщины необходимо подставить  1, для мужчины- 0. Для удобства расчета начальной дозы, авторы разместили калькулятор на сайте в Интернете (http://www.warfarindosing.org) в совбодном доступе, при этом для расчета врачу необходимо ввести запрашиваемые данные о больном, включая генотип пациента, полученный при фармакогенетическом тестировании. При таком подходе, варфарин назначают, начиная с расчетной дозы, а ее дальнейшая коррекция проводится в соответствии со стандартной схемой.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение больным приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы. В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел "Способ применения и дозы").

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.
В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. соответствующий раздел данной инструкции), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.