Итраконазол
МНН. Итраконазол
Фармгруппа. Противогрибковые средства.
код АТХ. J02AC02
Путь введения. Внутрь.
Фармакологическое действие. Производное триазола, синтетическое противогрибковое средство, активное в отношении широкого спектра возбудителей. Механизм действия итраконазола связан с ингибированием синтеза эргостерола — важного компонента клеточной мембраны грибов. К итраконазолу чувствительны:Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp., Candida spp.(включая C.albicans), Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis и некоторые другие микроорганизмы.
Клинический эффект, достигаемый при применении итраконазола, в полной мере сохраняется в течение 2–4 нед после прекращения терапии в случаях микозов кожи и через 6–9 мес после прекращения лечения в случае онихомикоза (по мере смены ногтей).
Фармакокинетика. Биодоступность итраконазола колеблется в интервале 40–100%, в зависимости от лекарственной формы и условий приема. Фармакокинетика итраконазола после в/в введения и его абсолютная биодоступность при приеме внутрь в виде раствора были изучены в рандомизированном перекрестном исследовании у 6 здоровых добровольцев-мужчин; наблюдаемая биодоступность при приеме раствора внутрь составила 55%. Биодоступность была выше при приеме раствора на голодный желудок: у 27 здоровых добровольцев-мужчин значения AUC0–24 чв состоянии равновесия при приеме на голодный желудок составляли 131±30% от наблюдаемой при приеме после еды. Биодоступность итраконазола в капсулах максимальна при приеме капсул сразу после плотной еды. В перекрестном исследовании у 6 здоровых добровольцев-мужчин, получавших итраконазол в капсулах в однократной дозе 100 мг сразу после сытной еды или без нее, Cmax составляла 132±67 нг/мл и 38±20 нг/мл соответственно. Абсорбция итраконазола на голодный желудок вариабельна и зависит от уровня внутрижелудочной кислотности (относительная или абсолютная ахлоргидрия). Отмечалось снижение биодоступности у больных СПИДом, а также у добровольцев, получавших супрессоры желудочной секреции (например, H2-антигистаминные средства) и повышение абсорбции — при приеме капсул итраконазола одновременно с колой. В перекрестном исследовании у 18 больных СПИДом показано, что при приеме 200 мг итраконазола на голодный желудок одновременно с колой (по сравнению с приемом такого же количества воды) значения AUC0–24 возрастали на 75±121%, Cmaxвозрастала на 95±128%. Cmax достигается через 3–4 ч, равновесная концентрация в плазме (при назначении 100–200 мг 1–2 раза в сутки) — в течение 15 дней и составляет (через 3–4 ч после приема последней дозы): 0,4 мкг/мл (при приеме 100 мг 1 раз в сутки), 1,1 мкг/мл или 2 мкг/мл (200 мг 1 или 2 раза в сутки). Связывание с белками плазмы — 99,8% (итраконазол), 99,5% (гидроксиитраконазол). Проникает в ткани и органы (в т.ч. во влагалище), содержится в секрете сальных и потовых желез. Накапливается в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке, скелетных мышцах (концентрация итраконазола в этих тканях превышает плазменную в 2–3 раза. Концентрации в кератинсодержащих тканях, особенно в коже, в 4 раза превышают плазменные. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 нед после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 мес после 3-месячного курса лечения, в коже — в течение 2–4 нед после 4-недельного приема. Плохо проходит через ГЭБ. Биотрансформируется в печени (преимущественно с участием CYP3A4) с образованием большого числа метаболитов, в т.ч. активного (гидроксиитраконазола). Выводится почками (менее 0,03% в неизмененном виде, около 40% — в виде неактивных метаболитов) и с фекалиями (3–18% в неизмененном виде). У пациентов с почечной недостаточностью биодоступность несколько снижена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с циррозом печени увеличен Т1/ При в/в введении итраконазола наркотизированным собакам наблюдался дозозависимый отрицательный инотропный эффект. В исследовании у здоровых добровольцев в/в инъекции итраконазола приводили к транзиторному, асимптоматическому снижению фракции выброса левого желудочка (до следующей инфузии — через 12 ч — данные изменения исчезали).
Показания. Микозы кожи, слизистой оболочки полости рта и глаз; онихомикозы, вызванные дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами; кандидоз с поражением кожи и слизистых, в т.ч. вульвовагинальный кандидоз; отрубевидный лишай; системные микозы, в т.ч. аспергиллез (при резистентности или плохой переносимости амфотерицина В), криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз.
Меры предосторожности . Хроническая сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (применение возможно только в случаях, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск), цирроз печени, почечная недостаточность, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Применение при беременности и кормлении грудью. Применение при беременности допускается только при системных микозах в случаях, когда ожидаемый эффект превышает потенциальный риск для плода. Кормящим матерям следует отказаться от грудного вскармливания (итраконазол проникает в грудное молоко).
Режим дозирования. внутрь сразу после еды.
При вульвовагинальном кандидозе назначают в дозе 0,2 г 2 раза в сутки в течение 1 дня или в дозе 0,2 г 1 раз в сутки в течение 3 дней.
При хроническом рецидивирующем грибковом вульвовагините — по 0,1 г 2 раза в сутки в течение 6–7 дней, а затем в течение 3–6 менструальных циклов по 0,1 г в первый день цикла.
При отрубевидном лишае — 0,2 г 1 раз в сутки в течение 7 дней.
При дерматомикозах — 0,1 г 1 раз в сутки в течение 15 дней. В случае поражения высококератинизированных областей, таких как кожа кистей и стоп, проводят дополнительный курс лечения в той же дозе в течение 15 дней.
При кандидозе полости рта — 0,1 г 1 раз в сутки в течение 15 дней.
При грибковом кератите — 0,2 г 1 раз в сутки в течение 21 дня.
При онихомикозе — 0,2 г в сутки в течение 3 мес или проводят повторные курсы лечения методом пульс-терапии, назначая итраконазол в дозе 0,2 г 2 раза в сутки в течение 1 нед с последующим перерывом: при поражении ногтей на ногах (независимо от того, поражены или нет ногти на руках) проводят 3 курса лечения (1 нед приема итраконазола, затем 3 нед — перерыв). При поражении ногтей только на руках проводят 2 курса лечения (1 нед приема итраконазола, 3 нед — перерыв).
При системном аспергиллезе итраконазол назначают в дозе 0,2 г 1 раз в сутки в течение 2–5 мес; при необходимости дозу итраконазола повышают до 0,2 г 2 раза в сутки.
При системном кандидамикозе — 0,1–0,2 г 1 раз в сутки в течение 3 нед — 7 мес, при необходимости дозу повышают до 0,2 г 2 раза в сутки.
При системном криптококкозе (без признаков менингита) — 0,2 г 1 раз в сутки; для поддерживающей терапии итраконазол назначают в дозе 0,2 г 1 раз в сутки в течение от 2 мес до 1 года. При криптококковом менингите — по 0,2 г 2 раза в сутки.
При гистоплазмозе — от 0,2 г 1 раз в сутки до 0,2 г 2 раза в сутки в течение 8 мес.
При споротрихозе — 0,1 г 1 раз в сутки в течение 3 мес.
При паракокцидиоидозе (паракокцидиоидомикозе) — в дозе 0,1 г 1 раз в сутки в течение 6 мес.
При хромомикозе — 0,1–0,2 г 1 раз в сутки в течение 6 мес.
При бластомикозе — от 0,1 г 1 раз в сутки до 0,2 г 2 раза в сутки в течение 6 мес.
У некоторых пациентов с нарушениями иммунитета (например при СПИДе, после трансплантации органов или при нейтропении) может потребоваться повышение дозы итраконазола.
При грибковых и смешанных инфекциях влагалища — интравагинально (вагинальные суппозитории), глубоко 1 раз в сутки перед сном, курс лечения — 3 дня.
Противопоказания: — индивидуальная повышенная чувствительность к препарату или его составным частям.
Одновременный с интраконазолом прием следующих препаратов (см. также раздел «Лекарственное взаимодействие»):
— препараты, метаболизируемые ферментом CYP 3A4, которые могут пролонгировать QT интервал такие как терфенадин, астемизол, мизоластин цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, левометадон, сертиндол;
— расщепляемые ферментом CYP 3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА такие, как симвастатин и ловастатин;
— мидазолам для приема внутрь и триазолам;
— препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
С осторожностью:
— при циррозе печени;
— при хронической почечной недостаточности;
— при хронической сердечной недостаточности;
— при гиперчувствительности к другим азолам;
— у детей и пожилых пациентов
Побочные действия: Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея, запор, снижение аппетита), боль в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: обратимое повышение печеночных ферментов, гепатит, в очень редких случаях при применении Итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.
Со стороны иммунной системы: анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.
Со стороны кожных покровов: в очень редких случаях - мультиформная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отек, алопеция, светочувствительность.
Прочие: нарушения менструального цикла, гипокалиемия, отечный синдром, застойная сердечная недостаточность и отек легких, гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.
Взаимодействие.
Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола.
Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.
Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола.
Итраконазол в основном расщепляется ферментом CYP3A4. Было изучено взаимодействие итраконазола с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися мощными индукторами фермента CYP3A4. Исследованием было установлено, что в этих случаях биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.
Сильные ингибиторы фермента CYP3A4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин, могут увеличивать биодоступность итраконазола.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.
Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, расщепляемых ферментом CYP3А4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в т.ч. и побочных эффектов. Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу метаболизма данного препарата, указанного в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно, в зависимости от дозы и длительности лечения (см. раздел Фармакокинетика). Это необходимо принимать во внимание при обсуждении ингибирующего эффекта итраконазола на сопутствующие лекарственные средства.
Препараты, которые нельзя назначать одновременно с итраконазолом
— терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, левометадон, сертиндол — совместное применение данных лекарственных средств с итраконазолом может вызывать повышение уровня этих веществ в плазме и увеличивать риск удлинения интервала QT и в редких случаях - возникновение аритмии типа пируэт (torsade de pointes);
— расщепляемые ферментом С YP3А4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как симвастатин и левостатин;
— мидазолам для приема внутрь и триазолам;
— алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
— блокаторы кальциевых каналов — в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодеиствию, связанному с общим путем метаболизма с участием фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов могут оказывать отрицательный инотропный эффект, который усиливается при одновременном приеме с итраконазолом.
Препараты, при назначении которых необходимо следить за их концентрациями в плазме, действием, побочными эффектами
В случае одновременного назначения с итраконазолом дозу этих препаратов, если необходимо, следует уменьшать.
— пероральные антикоагулянты;
— ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
— некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат;
— расщепляемые ферментом CYP3A4 блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил и производные дигидропиридина;
— некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, рапамицин;
— некоторые расщепляемые ферментом CYP3A4 ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА, такие как аторвастатин;
— некоторые глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дексаметазон и метилпреднизолон;
— дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам для в/в введения, рифабутин, эбастин, ребоксетин, цилостазол, дизопирамид, элетриптан, галофантрин, репаглинид.
Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.
Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.
4. Влияние на связывание белков. Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин при связывании с белками плазмы.
Особые указания. Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.
При исследовании лекарственной формы для в/в введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующеи инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.
Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов, которые могут оказывать тот же эффект, необходимо соблюдать осторожность. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом итраконазола.
Итраконазол не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердца, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; серьезные заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием итраконазола необходимо прекратить.
При пониженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола из капсул нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется их использовать не ранее, чем через 2 ч после приема итраконазола. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим Н2-блокаторы или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы Итраконазола с колой.
В очень редких случаях при применении итраконазола развивалось тяжелое токсическое поражение печени, включая случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это отмечалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, у пациентов с другими тяжелыми заболеваниями, получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые — в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию итраконазолом. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнения мочи. В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеванием печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение итраконазолом за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.
Нарушения функции печени: итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. Поскольку у пациентов с нарушениями функции печени полный T1/2 итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.
Нарушения функции почек: поскольку у пациентов с почечной недостаточностью T1/2итраконазола несколько увеличен, рекомендуется осуществлять контроль за концентрациями итраконазола в плазме и при необходимости корректировать дозу препарата.
Пациенты с иммунодефицитом: биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших операции по трансплантации органов.
Пациенты с системными грибковыми инфекциями, представляющими угрозу жизни: вследствие фармакокинетических характеристик итраконазол в виде капсул не рекомендуется для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.
Больные СПИД. Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии больным СПИДом, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.
— Лечение следует прекратить при возникновении периферической невропатии, которая может быть связана с приемом капсул итраконазола.
— Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.
Применение в педиатрии: капсулы итраконазола не следует назначать детям за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
Учитывая вариабельность абсорбции, биодоступности и метаболизма интраканазола, показано проведение генетического тестирования для CYP3A4,особенно для пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе.
