МНН. Аценокумарол

Фармгруппа. антикоагулянт

код АТХ.

Путь введения. внутрь

Фармдействие. Молекула-мишень для аценокумарола является компонентом витамин-К эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1), который катализирует процесс восстановления витамина К1 (переход витамина К1 эпоксида в витамин К1 гидрохинон) с участием в качестве ко-фактора НАД-Н (переходит в НАД+). В свою очередь, восстановленный витамин К является ко-фактором работы фермента гамма-глутарил карбоксилазы (GGCX), осуществляющего посттрансляционное -карбоксилирование глутамат-содержащих белков из белков-предшественников:

• витамин К-зависимых белков  системы свертывания крови: факторов свертывания крови II (тромбин, F2), VII (F7), IX (F9), X (F10); компоненты противосвертывающей системы – протеинов C (С циркулирует в виде профермента и активируется на эндотелии комплексом тромбин/тромбомодулин в активную форму), S и Z.
• белки костного метаболизма (BGLAP), тканевого матрикса (MGP), апоптоза (GAS6).

Регулятором активности GGCX является белок калюменин (CALU).

Механизм действия аценокумарола связан с угнетением процесса восстановления витамина К за счет блокады VKORC1. Это приводит к снижению степени посттрансляционного -карбоксилирования витамин белков  системы свертывания крови – II (F2), VII (F7), IX (F9), X (F10) факторов. Чрезмерное угнетение образования указанных факторов свертывания может привести к геморрагическим осложнениям. Угнетение образования противосвертывающих протеинов C, S и Z, которое происходит в первые дни после начала применения аценокумарола, является механизмом развития другой неблагоприятной реакции данного группы лекарственных средств, некрозов кожи.

Фармакокинетика. Аценокумарол представляет собой рацематическую смесь стереоизомеров, включающую R-аценокумарол и S-аценокумарол, обладающие одинаковой активностью: оба с равной степени блокирует молекулу-мишень субъединицу 1 витамин-К эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) в печени, что обуславливает развитие антикоагулянтного эффекта.

После всасыввания из ЖКТ, аценокумарол связывается с белками плазмы кров на 98-99%, при этом активной является несвязанная с белками плазмы крови фракция. Главным белком с которым связывается аценокумарола является кислый альфа1-гликопротеин, также обозначаемый в литературе как оросомукоид. Оросомукоид (ORM) существует в виде двух изоформ: ORM1 и ORM2. При этом, S-варфарин и S-аценокумарол в больше степени связываются с ORM1, чем с ORM2.

Стереоизомеры аценокумарола метаболизируются различными ферментами I фазы биотрансформации:

• S-аценокумарол метаболизируется в основном метаболизируется CYP2C9;
• R-аценокумарол метаболизируется CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19.

Есть данные, что аценокумарол может является субстратом Р-гликопротеина (ABCB1, кодируется геном MDR1).

Роль ферментов II фазы биотрансформации в метаболизме аценокумарола изучена мало, однако идентифицированы сульфатированные и глюкуронированные метаболиты варфарина.

Фармакогенетическое тестирование. В настоящее время ведется разработка алгоритмов персонализации дозирования аценокумарола на основе результатов генотипирования по CYP2C9 и VKORC1.

Показания к применению. Предупреждение тромбозов и эмболий.

Способ применения. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от показателей свертывания крови. Вся суточная доза принимается в один прием. В первый день 4-6 мг, затем дозу снижают до поддерживающей - 1-6 мг/сутки.

Побочное действие.

• кровотечение;
• редко агранулоцитоз;
• некроз кожи;
• кожная сыпь;
• аллопеция.

Противопоказания.

• гемофилия;
• почечная недостаточность;
• выраженные нарушения функции печени;
• гипертония;
• беременность;
• язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
• гиповитаминоз К;
• аневризма сердца;
• состояние после нейрохирургических операций.

Взаимодействие. Усиливают действие: противовоспалительные препараты нестероидного характера, сульфонамиды, салицилаты, некоторые антибиотики, средства для местной анестезии.

Ослабляют действие: барбитураты, мочегонные средства, противозачаточные средства, дигиталис.